Μετά από τρίμηνη πολιορκία, διάστημα κατά το οποίο καταναλώνονται όλα τα αποθέματα τροφίμων, και μετά την πτώση του φρουρίου της Σούδας, ο Προβλεπτής της Σπιναλόγκας Zuan Francesco Giustiniani παραδίδει το φρούριο στους Οθωμανούς στις 4 Οκτωβρίου του 1715. Η ενετική φρουρά αποχωρεί, ωστόσο παρά τη συμφωνία οι υπόλοιποι κάτοικοι τη νησίδας αιχμαλωτίζονται. 120 άνδρες ικανοί να κωπηλατούν στέλνονται στον Αυτοκρατορικό Ναύσταθμο στην Κωνσταντινούπολη, ενώ 230 άνδρες μη ικανοί να κωπηλατούν και 243 γυναικόπαιδα πουλιούνται στην ακμάζουσα τότε αγορά του δουλεμπορίου.

Το φρούριο για δύο περίπου χρόνια παραμένει ακατοίκητο μέχρι να ολοκληρωθούν οι επισκευές στις οχυρώσεις. Το 1718 στην νησίδα εγκαθίστανται σώματα ντόπιων μουσουλμάνων στρατιωτών (γενιτσάρων) μαζί με τις οικογένειές τους.

Ο στρατοκρατούμενος οικισμός αποτελεί παράλληλα νόμιμο κέντρο δουλεμπορίου, λειτουργεί ως τόπος εξορίας και φυλάκισης χριστιανών και μουσουλμάνων κατάδικων από όλη την Κρήτη, ενώ χρησιμοποιείται και ως κρατητήριο για λόχους γενιτσάρων που ευθύνονται για εξεγέρσεις ή ταραχές.

Tην ίδια περίοδο το λιμάνι της Σπιναλόγκας εξελίσσεται σταδιακά σε έναν σημαντικό εμπορικό σταθμό για τα πλοία που κινούνται στην ευρύτερη περιοχή του νοτιοανατολικού Αιγαίου. Το 1718 εγκαθίσταται εδώ το μοναδικό τελωνείο της επαρχίας Μεραμπέλλου, που λειτουργεί με μικρές περιόδους διακοπής μέχρι το 1866. Η νησίδα αποτελεί λοιπόν την έδρα εμπορικών εταιριών και εξελίσσεται σε βάση της επιχειρηματικής δραστηριότητας της ευρύτερης περιοχής, προσελκύοντας το επενδυτικό ενδιαφέρον των ισχυρών πολιτικά και οικονομικά τοπικών παραγόντων.