Ενετικοί χρόνοι
Το 1204 η Κρήτη περιέρχεται στην κυριότητα της Βενετίας. Οι Ενετοί αγοράζουν τα δικαιώματα κυριότητας του νησιού από τον Βονιφάτιο του Μομφερράτου, αμέσως μετά την άλωση της Κωνσταντινούπολης το 1204. Μετά από μία σύντομη μεταβατική περίοδο (1204-1211) κατά την οποία οι Γενουάτες προσπαθούν να το σφετεριστούν, οι Ενετοί εδραιώνουν την κυριαρχία τους στο νησί, που το ονομάζουν Regno di Candia (Βασίλειο της Κρήτης) και το οργανώνουν ως αποικία σύμφωνα με τα δυτικά φεουδαρχικά πρότυπα.
Το 1204 στον κόλπο της Ελούντας διεξάγεται μία ναυμαχία ανάμεσα στους Γενοβέζους και τους Ενετούς, στην οποία νικούν οι δεύτεροι. Στις ενετικές πηγές η περιοχή της ναυμαχίας αναφέρεται με διάφορες ονομασίες: stin alonde, stin elonda, stinalonge, Stinalonda, Stinalonde. Πρόκειται για παραφθορά της ελληνικής φράσης «εις την Ελούντα», γεγονός που φανερώνει ότι διασωζόταν ακόμα το αρχαίο όνομα του τόπου. Από αυτές τις παραφθαρμένες μορφές οι Ενετοί πλάθουν το όνομα Σπιναλόγκα τόσο για το λιμάνι όσο και για τη βραχονησίδα στην είσοδό του. Στα πρώιμα ενετικά έγγραφα γίνεται ακόμα αναφορά στις αλυκές στον κόλπο της Ελούντας (salinis de Stinalonde), γεγονός που μαρτυρά την ύπαρξή τους ήδη από τη βυζαντινή περίοδο. Ωστόσο οι αλυκές αυτές αναβαθμίζονται μετά την πτώση της Κύπρου το 1571 και την απώλεια των εκεί αλυκών.
Η ολοένα αυξανόμενη απειλή των Οθωμανών και οι ριζικές αλλαγές που έχει επιφέρει η διάδοση της πυρίτιδας στην τεχνική του πολέμου και κατ’ επέκταση στην οχυρωματική αρχιτεκτονική οδηγούν τους Ενετούς στο να βελτιώσουν τις υπάρχουσες αμυντικές εγκαταστάσεις τους στην Κρήτη και να κατασκευάσουν νέα οχυρωματικά έργα, σύμφωνα με το προμαχωνικό σύστημα. Έτσι πραγματοποιούνται μεγάλης κλίμακας έργα στις πόλεις του Χάνδακα (σημερινό Ηράκλειο), των Χανίων, του Ρεθύμνου, καθώς και στα λιμάνια της Σούδας, του Παλαικάστρου Φρασκιών, των Αγίων Θεοδώρων Χανίων, της Σπιναλόγκας και της Γραμβούσας. Με τα έργα αυτά η Κρήτη αναδεικνύεται σε ένα από τους πιο άρτια οχυρωμένους νησιωτικούς χώρους της Μεσογείου.
Στο πλαίσιο των έργων αυτών, το 1571 η Ενετική Σύγκλητος αποφασίζει την οχύρωση της Σπιναλόγκας. Η κατασκευή του φρουρίου στη νησίδα αποσκοπεί στην προστασία του λιμανιού από πιθανή απόβαση εχθρικών δυνάμεων και στη θωράκιση της περιοχής από τις πειρατικές επιδρομές. Είναι, άλλωστε, νωπές οι μνήμες των λεηλασιών που πραγματοποίησε ο θρυλικός πειρατής Χαϊρεντίν Μπαρμπαρόσα τα έτη 1537-1538 στις παράκτιες περιοχές της ανατολικής Κρήτης.
Από τα τέλη του 16ου αιώνα λοιπόν ο ρόλος του λιμανιού της Σπιιναλόγκας αναβαθμίζεται, καθώς αποκτά στρατιωτικό ρόλο και αποτελεί για τους Ενετούς το δεύτερο σε σημασία, μετά τη Σούδα, φυσικό λιμάνι της Κρήτης.
Τα οχυρωματικά έργα ξεκινούν το 1579 και γνωρίζουν διάφορες κατασκευαστικές φάσεις. Το φρούριο δεσπόζει στις εξελίξεις της τοπικής ιστορίας. Οι πειρατικές επιδρομές περιορίζονται δραστικά και τα άλλοτε έρημα παράλια του κόλπου του Μεραμπέλλου καλλιεργούνται και εποικίζονται.
Η αναμενόμενη οθωμανική επίθεση πραγματοποιείται το 1645 και έτσι ξεκινά ο Κρητικός Πόλεμος. Οι δυνάμεις των Οθωμανών καταφέρνουν να κυριαρχήσουν σε σύντομο χρονικό διάστημα σε ολόκληρη την Κρήτη. Το 1648 ξεκινά η πολιορκία του Χάνδακα, που κρατά 21 χρόνια. Η πόλη παραδίδεται το 1669 με υπογραφή συνθήκης κατά την οποία οι Ενετοί, μολονότι ηττημένοι, πετυχαίνουν να διατηρήσουν στην κατοχή τους τρεις σημαντικές ναυτικές βάσεις στις οχυρές νησίδες Γραμβούσα, Σούδα και Σπιναλόγκα, ελπίζοντας έτσι στην ανακατάληψη της Κρήτης.
Το φρούριο της Σπιναλόγκας λοιπόν παραμένει η μοναδική ενετική κτήση στην Ανατολική Κρήτη. Τη συγκεκριμένη περίοδο η νησίδα γίνεται καταφύγιο προσφύγων και επαναστατών (χαΐνηδων). Η εγκατάσταση των ανθρώπων αυτών μετατρέπει τη Σπιναλόγκα από ένα στρατιωτικό οχυρό σε έναν οικισμό που αριθμεί αρκετές εκατοντάδες κατοίκους.
Οι επόμενες δεκαετίες χαρακτηρίζονται από τη σύγκρουση των Ενετών με τους Οθωμανούς. Τον Ιούνιο του 1715 οι Οθωμανοί ξεκινούν την πολιορκία της Σπιναλόγκας με μία δύναμη 6.000 ανδρών. Η μικρή βενετική φρουρά μόλις 160 ανδρών και οι χαΐνηδες υπερασπίζονται το φρούριο. Κατά την πρώτη φάση της πολιορκίας η νησίδα αποκλείεται διά θαλάσσης από ναυτικές δυνάμεις. Ο μεγάλος αριθμός βλημάτων από κανόνια που εντοπίζονται κατά τις υποβρύχιες έρευνες γύρω από το νησίδα, μαρτυρούν τη βιαιότητα της μάχης. Μετά από έναν τρίμηνο αποκλεισμό το φρούριο παραδίνεται στους Οθωμανούς.